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儿童肾移植详解

来源:| 作者:| 发布时间:2015年03月02日

美国的Dharnidharka VR医师等总结了儿童与成人肾移植之间的差异,指出了儿童肾移植中的必要替代方法、创新和重要进展。相关内容于2014 年8月发表在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上。

儿童免疫系统

人体免疫系统从出生到成年期会经历重大改变,在此期间循环系统中T-细胞和B-细胞亚型的绝对计数、循环百分比和其他免疫学特征处于缓慢持续发展中,同时伴随同种异体反应性增加。与成人相比,年轻受体有更好的移植后转归,这可能表明较不成熟的免疫系统具有优势。

移植前的注意事项

肾功能衰竭原因

肾功能衰竭最常见的原因是先天性或遗传性疾病,如儿童肾发育不良、梗阻性尿路病、或肾返流病,以及后天获得性肾小球疾病,如年龄较大儿童的局灶性节段性肾小球硬化和狼疮肾炎。与此相反,最常见的导致成人终末期肾病的原因为糖尿病肾病、高血压和常染色体显性多囊肾病,这些病因很少引起儿童终末期肾病。

泌尿系统问题

肾功能衰竭患儿可能伴随膀胱功能异常。对于发生后尿道瓣膜患儿,可能需尽早进行膀胱造口术以缓解膀胱功能失调。膀胱造口可能需在移植后保持数月。儿童膀胱容量小可能受益于膀胱扩大,回肠、胃或阑尾造一个永久经皮导管使患儿可节控尿液以便进行未污染间歇性插管。尿路梗阻患儿在移植后较其他原因造成终末期肾病患儿的尿路感染发生率更高。可能需要终身抗菌预防。

免疫接种

儿童需要在幼儿期接种多种疫苗,以保护其免受可预防传染病侵扰。然而,疫苗对免疫受损患儿可能无效。因此,加强努力保证移植前患儿完全免疫至关重要。由于终末期肾病患儿免疫应答较差并且免疫功能持续时间缩短,因此需要较高的初始剂量、额外剂量和加强剂量的抗体滴定监测。在移植后期通常避免注射活疫苗,但在免疫抑制用药达较低维持水平时可给予其他的免疫接种,通常在移植后6~12个月。同时每年应注射流感疫苗。

患儿肾脏分配优先级

尸体供体肾脏的分配涉及复杂流程,其中包括人类白细胞抗原(HLA)抗体致敏反应,多个供体器官需求,血型匹配,相关HLA匹配以及候选受体等待时间。儿童占等待肾移植患者的小部分,并且许多国家患儿已获得特殊社会福利待遇。因此器官移植分配政策提出,应及时对患儿优先分配较高质量的尸体受体肾脏(一些地区平均等待时间仅3个月)。然而,该政策导致活体供体捐献数量下降,且接受尸体供体器官进行的患儿肾移植出现较高比例不良HLA匹配。

移植术中问题

不同于心脏和肝脏移植,肾脏移植将器官置入与原衰竭器官不同的位置,且在原位置保留原器官。因此肾移植时器官尺寸和供体年龄通常不做要求。而事实上,年幼受体接受年幼供体的器官失败率极高,通常由于血栓形成引起。基于此类不利结果,在受体儿童器官达到足够尺寸(通常体重需达到6.5~10.0 kg)时使用成人供体肾源进行移植。婴儿的腹膜腔内有足够空间容纳成人肾脏且无需压缩同种异体移植物。但年幼受体出现同种异体移植物尺寸不匹配,这导致更高的肾小球滤过率且使血清肌酐结果分析更为困难,因为急性排斥反应最初可能在患儿血清肌酸酐水平未升高的情况下发生。来自年幼尸体供体的肾源不再分配给年幼受体,而是整块移植(双肾同时移植,连接到一段主动脉和腔静脉)给成人受体,且效果良好。

对于体重大于30 kg的儿童,肾移植手术的流程与成人相同。但对于体重在10 kg以下的儿童,需要进行中线纵向腹部切口。腹膜与皮下筋膜之间的空间有限的,因此将肾脏放置于腹腔,以减小其移动到腹腔另一端的风险。供体的血管与受体的主动脉和下腔静脉连接。对于体重为10~30 kg儿童,外科医师基于儿童解剖结构决定患儿切口、移植部位以及进行血管吻合术。对于幼儿,须严格注意保持术中和早期术后血容量。一些患儿可能需要进行本机肾切除术,以防止原始肾脏盗用血液流,同时消除多余尿量或预防蛋白质的损失。

成人肾移植受体通常使用临时输尿管支架,但支架置入对患儿是否有帮助仍然未知。在获知BK病毒性肾病与输尿管支架相关前,使用支架的建议已成为共识。部分儿童肾移植受体需进行专门的输尿管再植术、膀胱扩大术、或尿流改道术。

移植后注意事项

移植物存活率

随着时间推移,肾移植存活率在连续患儿受体中得到大幅提升,无论移植器官来自活体或尸体供体。这种进展可归因于多种因素-移植前准备工作的改进、手术技巧的提高、更好的供体选择、更有效的免疫抑制药物、对小儿特定药代动力学的更深入了解以及使用循证医学方案。此外,儿童的整体急性排斥反应率有所下降;根据最新队列研究,受体接受活体移植术后1年时急性排斥反应率从20世纪80年代后期的55%降至10~15%.虽然发展中国家 移植率比发达国家低,且新的,更昂贵的免疫抑制剂资源有限,但各国移植术改善情况相似。

5岁或以下接受肾脏移植术的患儿具有最佳转归改善。不幸的是,目前在所有青少年儿童年龄组中,年龄较大儿童的长期移植物存活率情况最差,且成为最高风险受体群。该结果的原因有很多,其中药物治疗依从性差被认为是一个主要因素。儿童肾移植受体早期死亡率非常低,绝大多数死亡由感染或癌症引起,而成人移植后死亡率则高得多,主要是由心血管疾病引起。

病毒感染

机会性病毒预防已成为肾脏移植后临床管理的主要挑战,可能与目前免疫抑制剂治疗方案有关,且比以往更有效。Epstein-Barr 病毒 (EBV)所致癌症被称为移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)。自90年代中期开始,其发病率显著增加,同时BK病毒也作为新的感染原因出现。这两种病毒通常在早年感染具有免疫能力的人体,引起轻微的疾病,并会在网织上皮层或浆肌层留下大量潜伏病毒。

由于儿童肾移植器官通常来自成年供体,血清阳性供体肾脏(带潜隐病毒)移植到血清阴性受体的机会将增加。与成人相比,儿童具有较高几率因巨细胞病毒、EBV病毒或BK病毒患严重疾病,且并发症,移植失败和死亡的发生率较高。

移植医师通常减少免疫抑制剂作为每种感染的初次应答,且结果不同。更昔洛韦预防和治疗巨细胞病毒感染通常有效,抗病毒预防可降低PTLD发生率。对于BK病毒感染,尚无经验证的抗病毒治疗策略 ,虽然西多福韦和来氟米特已在成人和儿童中应用。许多儿科肾移植医院在移植术后12个月通过聚合酶链反应(PCR)进行病毒连续监测,以便尽早检测感染。

生长发育问题

儿童正处于生长活跃期。慢性肾功能衰竭可能导致严重的生长障碍,且损伤儿童自尊。肾功能衰竭儿童在接受移植时身高约低于其年龄预期2.5个标准差。移植前改善患儿营养并积极应用重组人生长激素已经减少患儿发生身高不足情况,但未能消除。肾移植通常可以改善生长高度,但不会使其完全恢复至正常水平。在最小的幼儿中出现最佳生长期恢复情况较多,而青少年出现最少。停用或避免糖皮质激素并予以激素可能进一步提高生长转归。

护理转换

青少年最终需转换到成人护理,这对于患者和护理者均有压力。转换需逐步进行,而非突然完成。为确保护理顺利转换,建议患者和家属早期准备,医师使用清单记录成熟的转型技术。

儿童免疫抑制- 临床试验经验教训

儿童肾移植在过去20年间发生的重要进展,但随着患儿数量下降,更多有意义的研究结论需通过多中心协作研究来获取。试验的部分重要结论来自机理研究。

未来治疗发展

诱导肾移植耐受(致耐受性策略)实现了无需免疫抑制剂管理。医疗专家已进行了不同的,针对临床前状况,且可能对儿童有重要益处的致耐受性研究。

一项研究正对成人肾移植受体的干细胞和调节性T细胞治疗方案进行讨论,其可能在儿童肾移植术中可行。

总结

与成人移植手术相比,对于肾功能衰竭患儿的移植技术、免疫学以及逻辑问题可导致患儿较差转归和移植物存活率。所有这些领域的进步以及儿童试验组的发展已有显著改善,例如年幼患儿目前在各年龄组中具有最高的长期存活率。